La Fundación Miguel Lillo nace como consecuencia del legado con cargo del sabio y filántropo Dr. Miguel Lillo, aceptado por el Estado Nacional en todos sus términos, mediante los Decretos Acuerdos Nº 25.253/45 y 14.729/46, ratificados por unanimidad por el H. Congreso de la Nación por Ley Nº 12.935 de 1947. El Decreto 284 de 2003 aclara que esa es la naturaleza jurídica del ente. El legado con cargo incluido en el Testamento, junto con el cuerpo de leyes citado, constituyen el acuerdo legal que rige la vida institucional.

La administración de su legado fue encargada por el Dr. Miguel Lillo a 10 personalidades notables del quehacer científico y cultural de Tucumán de la llamada Generación del Centenario, quienes integrarían, con carácter vitalicio y ad honorem, una Comisión Asesora. En caso de fallecimiento o renuncia, los que quedan nombran los sucesores.